米兰·(milan)-研究揭示Wolfram综合征致病基因WFS1突变诱发糖尿病的潜在分子机制

Wolfram 综合征（Wolfram syndrome/WS）是较为稀有的常染色体隐性遗传性疾病，该疾病的临床症状体现为糖尿病、视神经萎缩、神经性耳聋及尿崩症等，糖尿病是其首发症状。Wolfram综合征重要由WFS1基因突变引起，今朝已经鉴定到100多个WFS1基因的错义突变位点与Wolfram综合征相干。同时，GWAS鉴定到WFS1是2型糖尿病的易感基因。然而，WFS1突变致使糖尿发病生的机制尚不明确。

11月30日，Nature Co妹妹unications于线发表了中国科学院院士、生物物理研究所研究员徐涛团队撰写的题为WFS1 functions in ER export of vesicular cargo proteins in pancreatic β-cells的研究论文。该研究发明于WFS1的缺少的小鼠胰岛中胰岛素原于内质网中异样累积，拦阻胰岛素原转运至高尔基复合体中的加工以和胰岛素的排泄，展现了WFS1于由内质网到高尔基复合体转运历程中的主要作用。

由内质网到高尔基复合体的卵白运输是由外壳卵白复合体II（COPII）小泡介导的，并需要特定的内质网膜受体卵白分选货物进入COPII小泡中，而这些受体卵白年夜部门仍是未知。研究注解，WFS1作为一个内质网中囊泡货物卵白受体，介导了囊泡货物卵白由内质网至高尔基复合体的转运。详细的份子机制：WFS1经由过程其内质网腔C结尾直接与囊泡货物卵白（包括胰岛素原）联合，而该区域内的致病突变（G695V、P724L、E809K及E830A）会粉碎WFS1对于囊泡货物卵白的辨认，侵害了将货物卵白分选到COPII小泡这一历程。而阻断COPII小泡介导的货物运输，会引诱胰岛β细胞的内质网应激及细胞凋亡。同时，于WFS1的胞质N结尾区域中编码着特定的内质网输出旌旗灯号，可以被COPII亚基SEC24辨认从而天生成熟的COPII小泡，N端部门的致病突变（E158K及E169K）会粉碎WFS1于内质网上的定位和其与SEC24的彼此作用，使囊泡没法准确运输至高尔基复合体。该研究剖析了WFS1致病突变诱发的糖尿病的份子机制，并提出WFS1是囊泡货物卵白由内质网到高尔基复合体的转运受体。

WFS1介导内质网囊泡货物卵白转运的模式图

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